 Pharmakogenetik / Pharmakogenomik – Einführung:
Während die Pharmakogenetik die genetischen Variationen zwischen Individuen und deren Einfluss auf die Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Arzneimitteln beschreibt, betrachtet die Pharmakogenomik die Wechselwirkungen von medizinischen Wirkstoffen mit der Gesamtheit der Gene (Genom), d.h. es werden die Veränderungen von Genexpressionsprofilen untersucht, die durch Arzneimittel verursacht werden.
Letztlich geht es um die Frage, warum Patienten, die an der gleichen Krankheit leiden, auf ein und das selbe Medikament ganz unterschiedlich reagieren: Während einige Patienten wie erwartet ansprechen (die so genannten Responder), zeigen andere überhaupt keine Reaktion auf das Arzneimittel (die Non-Responder). Eine dritte Gruppe an Patienten entwickelt schwerwiegende Nebenwirkungen, was den Behandlungsprozess mit dem Medikament riskant macht.
Diese unterschiedlichen Reaktionen auf eine Medikamentengabe werden größtenteils durch genetische Unterschiede, meistens durch Einzelbasenaustausche (SNPs, Single Nucleotide Polymorphisms) und durch Kombinationen von zwei oder mehr SNPs verursacht. Ziel ist es nun zum Beispiel, im Rahmen von klinischen Studien auf Basis von genetischen Veränderungen in den relevanten Zielgenen die Responder bzw. Non-Responder für bestimmte Arzneimittel zu definieren. Zum anderen sollen Individuen identifiziert werden, die ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen besitzen. Die Pharmakogenetik und Pharmakogenomik tragen also dazu bei, die Anwendung von Arzneimitteln zu verbessern und die Entwicklung von sicheren, zielgerichteten und individualisierten Medikamenten zu ermöglichen bzw. zu unterstützen.
Genetische Unterschiede finden sich im Bereich der Pharmakokinetik (Aufnahme, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung von Medikamenten, engl. Abkürzung: ADME) wie auch der Pharmakodynamik (Medikamentenwirkung).
So hat die genetische Variabilität zum Beispiel einen Einfluss auf die Aktivität oder auf die Expression folgender Proteine:
- Arzneimittel-metabolisiernde Enzyme, DMEs (Drug Metabolizing Enzymes; Phase I Enzyme/Cytochrom P450 Enzym, z.B. CYP2D6; Phase II Enzyme, z.B. N-Acetyl Transferase)
- Arzneimittel-Transporter (Solute Carrier (SLC)- und ATP Binding Cassette (ABC)-Transporter, z.B. Organic Cation Transporters, OCTs, Mitglieder der SLC Familie)
- Arzneimittel-Rezeptoren (ligand controlled ion channels oder Klasse 1 Rezeptoren, z.B. Glutamat-Rezeptor; G-protein coupled receptors (GPCRs) oder Klasse 2 Rezeptoren, z.B. ß-Rezeptor; enzymatische Rezeptoren, z.B. Insulin-Rezeptor; Genexpression-regulierende Rezeptoren, z.B. Steroid-Hormonrezeptor)
- G-Proteine, z.B. GNAS1 oder GNB3
Die folgende Abbildung zeigt die relevanten Signalwege mit den Positionen der einzelnen Gene, die für die Medikamentenantwort und die Medikamentenwirkungen wichtig sind:
Beispiel: Cytochrom-P-450-Enzyme sind die wichtigsten Enzyme des Phase I-Metabolismus zur Entgiftung von Fremdstoffen. Es handelt sich dabei primär um Leberenzyme, die am Um- und Abbau einer großen Anzahl von Medikamenten mitwirken. Varianten in den Genen, die für diese Enzyme kodieren, führen zur Ausprägung unterschiedlicher Metabolisierungs-Typen. Bei so genannten schnellen Stoffwechslern (Fast Metabolizer) zeigen bestimmte Medikamente keine Wirkung, weil sie bei normaler Dosierung zu schnell abgebaut werden, bei der Gruppe mit einem langsameren Stoffwechsel (sog. Poor Metabolizer) jedoch kommt es zur Anreicherung bis zum Zehnfachen des erwünschten Normalwerts mit der Gefahr von schädlichen Nebenwirkungen. Durch die Analyse dieser Genvarianten kann die richtige Dosierung einer Vielzahl von Medikamenten, u.a. Herz-Kreislauf-Medikamenten (z.B. Beta-Blocker) und Antidepressiva, wesentlich erleichtert werden.
Unsere Leistungsangebote:
Eurofins Medigenomix bietet im Bereich der Pharmakogenomik / Pharmakogenetik für den gesamten Prozess der Arzneimittelentwicklung – von der präklinischen Forschung bis hin zu klinischen Studien der Phase III – ein umfassendes Dienstleistungs-Portfolio an (siehe Pharma Services Portfolio). Auf Basis der "Next generation Sequencing"-Technologie bieten wir unterschiedliche genomweite Screening-Ansätze wie beispielsweise Transcriptom-Analysen, Meta-Genomanalysen oder Resequenzierungs-Ansätze an. Mit Hilfe modernster Verfahren wie Sequenzierung, TaqMan und Massenspektrometrie (MALDI) bieten wir die spezifische Untersuchung aller relevanten Gene an, inklusive der Untersuchung von bestimmten SNPs innerhalb dieser Gene oder die vollständige Analyse interessanter Gene mit allen Exons, Introns und regulatorischen Elementen wie Promotoren, Enhancer und 5'-/3'-nichttranslatierten Bereichen.
Bitte nehmen Sie Kontakt zu uns auf, um Ihr Projekt oder Ihre Studie im Detail zu besprechen: pharmacogenetics@medigenomix.de
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